一般情況下造成西葫蘆爛瓜的主要病害有灰霉病、菌核病、果腐病和軟腐病。這4種病害的病原菌不同，侵染西葫蘆后的癥狀也不同，應對癥選擇合適的劑治。
灰霉病病菌一般從凋萎的殘花開始侵入，初期花瓣呈水漬狀，后變軟腐爛，并生出灰褐色霉層，使花瓣腐爛、萎蔫、脫落，之后病菌逐漸向幼瓜擴展。受害部位先變軟腐爛，后著生大量灰色霉層。
菌核病主要侵染莖蔓和瓜，瓜染病時，初呈水漬狀腐爛，后軟化，長出白色菌絲，病斑上散生鼠糞狀黑色菌核。
菌核病與灰霉病的防治方法和用藥基本相同，可以采用蘸花、噴霧和煙劑熏蒸相結合的方法防治。一是要在蘸花藥中加入50%異菌脲可濕性粉劑500倍液預防。二是噴施50%異菌脲可濕性粉劑或50%乙烯菌核利水分散粒劑1000倍液。三是在閉棚后每畝用10%菌核凈煙劑200克熏蒸。為避免西葫蘆發生藥害，熏煙時間應選在下半夜，并在第二天早上通風。
西葫蘆發生果腐病，發病初期瓜呈濕潤腐爛狀，中后期病部長出白色略帶粉紅色的濃密霉層，病瓜腐爛，汁液從病部流出。防治果腐病，可以用72.2％霜霉威鹽酸鹽水劑600倍液或銅高尚27.12%堿式硫酸銅懸浮劑500倍液噴霧。
軟腐病發病初期病瓜呈褐色水漬狀，后迅速變軟，病部內部組織腐爛。該病擴展速度快，病瓜腐爛后散出惡臭味，但無霉毛，這是同灰霉病、菌核病及果腐病的區別。軟腐病屬性病害，病菌借雨水、灌溉水及昆蟲傳播，由傷口侵入。陰雨天或露水未干時整枝打杈、農田操作，損傷葉柄基部發生裂口，會引起病菌侵染，導致軟腐病發生。防治軟腐病主要使用銅制劑，如用50％琥膠肥酸銅（500倍液），或20％松脂酸銅乳油（500～800倍液）等。每隔7～10天防治一次，連續防治2～3次，采收前3～5天停止用藥。
對于這4種病害，除藥劑防治外，還需要加強管理，注意降低棚內濕度。澆水時小水勤澆，選擇晴天中午澆水。連陰天時使用煙劑熏煙防治病害，避免因噴藥增加空氣濕度。在保持棚內溫度的基礎上，注意加強通風。